我国猪伪狂犬病防控中的4个热点问题
文 ⊙ 牛中伟 法国诗华动物保健公司
伪狂犬病是一个老病，也是控制方案最为成熟的一个疾病，是DIVA（Differentiating Infected from Vaccinated Animals）技术成功运用于动物疾病净化的典范。但我国自2011年以来受毒力增强毒株的影响依然受困于伪狂犬病。本文就困扰养殖业者的关于伪狂犬病防控的4个热点问题（变异毒株、滴鼻免疫、疫苗的作用、顽固野毒阳性场的出路）阐述笔者的思考。坚持科学的防控理念，运用现有的技术依然可以很好地控制伪狂犬病。
伪狂犬病又名“奥耶兹氏病”，1813年首次报道于牛，主要引起不明原因的疯痒等神经症状，类似于狂犬病且最终以死亡转归，因此引起了重视。1902年匈牙利内科医生Aujeszky发现该病由可滤过的伪狂犬病病毒（Pseudorabies virus，PRV）引起，遂以其名字命名。20世纪60年代以前，该病在猪群中局限于东欧地区，随着经济社会的发展，到80年代末该病已扩展到全球，期间欧洲的猪肉屠宰量年增长约30%。我国首例见诸报道的伪狂犬病为1948年上海一只猫被感染，随后在猪群中广泛传播，70年代末为控制伪狂犬病，我国从匈牙利引入了经典伪狂犬病弱毒疫苗Bartha-K61株。
伪狂犬病病毒宿主谱广，可以感染为人熟知的包括低等级灵长类在内至少20种哺乳动物，且种间传播密切[1]。现有证据表明除猪以外，其他动物感染伪狂犬病病毒均最终以死亡为转归，猪是伪狂犬病病毒的储存宿主和扩大器。全球现在有44个国家和地区存在该病毒的流行，虽然一些欧美发达国家在家养猪群中已经净化了伪狂犬病，但野生动物群体伪狂犬病病毒的外溢依然是巨大的威胁，意大利、中国、澳大利亚、美国、德国、法国等国家和地区依然保持着比较高的跨种间传播。我国在发生脑炎的患者脑脊液中首次分离到了伪狂犬病病毒也引起了全球对该病毒在公共卫生领域的重视。
伪狂犬病病毒是疱疹病毒科的成员，具有疱疹病毒共同的特性，可以在神经元细胞定植建立潜伏感染，导致动物终生带毒。在群养经济动物尤其是家猪中，潜伏感染的猪只在免疫力低下时病毒会重新活化增殖，并向环境中排毒感染其他猪只，是一颗巨大的不定时炸弹。虽然猪只对伪狂犬病病毒的易感程度随着年龄的增长日益下降，但哺乳仔猪感染可因腹泻、神经症状等导致100%的死亡率；保育猪感染后也表现神经症状、腹泻、呼吸道感染等，死亡率接近50%；育肥猪感染伪狂犬病病毒后不会死亡，但至少有7d的时间高烧、采食量下降、呼吸道症状，当混合感染流感病毒或传染性胸膜肺炎时可导致很高的死亡率，损失巨大；种猪感染伪狂犬病病毒除了一过性的体温升高影响采食及公猪精液质量外，孕畜在各阶段都有可能发生繁殖障碍……正是因为成年猪的症状轻微，管理者重视不够，潜伏感染猪的不断排毒，伪狂犬病病毒在猪场中持续循环传播，在没有实施严格的净化措施的情况下，伪狂犬病持续威胁着我国养猪业。
2011年发端于河南、河北等地的新一波猪群伪狂犬病来势汹汹，不到3年时间席卷全国所有养殖区，且出现了3个多月大的育肥猪100%死亡的现象，很多免疫猪场也难以幸免，一个存栏约万头母猪的公司不到3个月的时间母猪群gE抗体阳性率飙升到70%。研究表明，我国本轮伪狂犬病流行毒株与传统经典毒株在gB、gC等基因存在少许的碱基插入和缺失，可能影响到了病毒的毒力，攻毒实验也显示这些毒株的致病性有所增强[2]。在养殖者、猪只与疾病斗争的焦灼阶段，新型变异毒株的出现导致传统疫苗免疫失败的说法甚嚣尘上，也在业内引起了不小的恐慌和困惑。这种困惑在一些采取了比较完善的免疫程序却依然无法将疾病净化的猪场更有代表性。笔者对这些困扰养猪人的问题进行梳理，主要有4个：
1 传统疫苗的保护效力及是否必须更换新毒株疫苗才能达到防控目的
我国在20世纪70年代末自匈牙利引入Bartha-K61毒株弱毒疫苗，很好地控制了国内伪狂犬病的流行，且该疫苗对牛、羊都适用。本轮伪狂犬病流行高峰期，流传最广的观点提到Bartha-K61毒株是流行于欧美的基因I型毒株，国内流行的新毒株是基因II型，两者的交叉保护效果差。但我国历来的田间伪狂犬病病毒都是基因II型[3]，包括2011年之前的毒株，比如我们熟悉的疫苗株HB98、SA215等，两基因型之间在2011年之前有交叉保护，之后就没有了，这个说法没有经过严格的验证。浙江大学周继勇教授课题组在研究伪狂犬病病毒跨种间传播机制时根据变异速率推测伪狂犬病病毒在地球上存在至少有600年[4]，期间经过不断的适应、演变至今只有一个血清型，血清型一致即代表良好的交叉保护，所以伪狂犬病病毒具有很高的稳定性。扬州大学高崧教授课题组将分离到的本轮流行超强伪狂犬病毒株XJ5株进行gE和TK基因缺失制备的弱毒疫苗与经典Bartha-K61株疫苗进行攻毒保护实验对比，两种疫苗都只有在105.0TCID50的免疫剂量以上产生了对强毒株致死剂量的攻毒保护，保护效力没有显著差异[5]。2011年本轮伪狂犬病流行开始，2015年前后疫情达到高峰，随后被现有的防控手段快速地稳定下来，期间没有依赖任何所谓新变异毒株的疫苗。当然在毒株毒力增强的情况下，对现有疫苗的质量和免疫程序提出了更高的要求，猪场硬件和管理水平的提升也起到了关键的作用。伪狂犬病在世界不同地区基因型的不同与不同肤色人种的存在类似，这与最早的伪狂犬病毒株落地到适应当地的自然、人文环境和社会、产业发展模式长久的作用有关。血清型单一、良好的交叉保护和安全高效使得Bartha-K61株疫苗诞生60多年来成为行销全球的防控伪狂犬病的有力工具。
2 哺乳仔猪早期滴鼻免疫是否有必要及免疫效果
这是一个有争议的问题，理论上伪狂犬病病毒通过呼吸道、口鼻接触传播感染，最早的复制、定植部位在口鼻黏膜，弱毒疫苗通过早期滴鼻免疫具有模拟自然感染的作用。类似的免疫操作在猪瘟、猪繁殖与呼吸综合征等疫苗的早期免疫中都有短期、阶段性采用。SCHANG L M等通过自建伪狂犬病毒株三叉神经元PCR检测方法对滴鼻免疫后野毒鼻腔攻毒建立感染定植三叉神经元的效率进行评估，发现107.0TCID50/头份含量的Bartha-K61株疫苗可以阻挡约60%野毒定植；105.0TCID50/头份含量的Bartha-K61疫苗可以阻挡约40%野毒定植，而缺失TK基因和gE基因的伪狂犬病SG株疫苗在105.0TCID50/头份含量下只能阻挡约20%的野毒定植，表明伪狂犬病弱毒疫苗滴鼻免疫是有一定作用的[6]。其中TK基因缺失疫苗阻挡定植的效率在国内存在两种完全相反的表述，SCHANG L M等在文献中提到TK基因缺失疫苗阻挡定植效率低下的原因可能在于TK基因编码的磷酸激酶有助于伪狂犬病病毒在无分裂功能的神经元细胞自主表达一些蛋白，有助于疫苗在神经元细胞的定植。但滴鼻免疫有作用不代表该免疫操作就是必要的，前面提到猪瘟和猪繁殖与呼吸综合征疫苗在特定的阶段都曾采取过短期的类似操作，伪狂犬病疫苗的滴鼻免疫也是在野毒阳性场仔猪早期感染严重、甚至有重大损失时比较无奈的操作，等到疫情稳定后延续下来很少尝试去改变。惮于对母源抗体的干扰，产房仔猪不会肌注伪狂犬病弱毒疫苗，但真正造成产房仔猪重大损失时，滴鼻免疫又达不到肌注免疫的效果。所以，问题的根结不在仔猪早期滴鼻免疫是否必要，而是仔猪早期感染的问题没有解决。由于疫苗质量、生物安全环境、猪场管理的不善，导致即使在母猪免疫比较完善的情况下，依然出现潜伏感染的母猪排毒污染环境甚至通过胎盘垂直感染仔猪，导致哺乳仔猪的早期感染严重。解决此问题需要选用高质量的疫苗，结合适当淘汰问题母猪的方式减少排毒感染压力，产房仔猪就没有滴鼻免疫的必要了。
3 疫苗免疫能否阻止感染
伪狂犬疾病是DIVA技术成功应用于疾病净化的典范，但伪狂犬病疫苗免疫并不能阻断病毒感染。在控制疾病效率上伪狂犬病弱毒疫苗相比于灭活疫苗具有无可比拟的优势，除了刺激产生高水平的中和抗体外，伪狂犬病弱毒疫苗刺激产生的细胞免疫是控制伪狂犬病的关键。即便如此，疫苗免疫也只能控制临床症状，不能绝对阻断感染，当足够剂量的病毒攻毒时依然可以建立潜伏感染，此时的表现即攻毒后2周左右gE抗体转阳。Monte B M等研究表明即使在高母源免疫支持下，102.0TCID50以上的病毒便可以感染哺乳仔猪[7]。所以，伪狂犬疾病净化需要结合免疫检测淘汰技术，单纯依赖疫苗的免疫阻止病毒感染难以达成。即使某些案例没有进行检测淘汰，但高质量的疫苗免疫阻止阳性猪只排毒、高效的生物安全和场内卫生措施才是净化成功的关键。疫苗免疫可以控制疾病临床症状，减少经济损失；控制阳性猪只排毒，减少环境压力；提升易感猪群抵抗力，建立免疫屏障。而且在1993年美国为净化伪狂犬病，在前期试错的基础上，达成了行业共识：伪狂犬病基因缺失疫苗需要建立在gE基因缺失的基础上，结合相应的高灵敏度的ELISA试剂盒进行检测淘汰。早期建立在gG基因缺失基础上的疫苗和检测试剂盒敏感度太差，会阻碍净化工作。我国曾经有段时间推行gG基因缺失的疫苗给伪狂犬病的防控造成了不小的困扰。
4 疫苗都尝试过了且免疫程序完善，但gE阳性率居高不下
当前国内猪场普遍采取的伪狂犬病免疫程序为：弱毒疫苗免疫，种猪群普免3～4次/年；商品猪3日龄内滴鼻免疫1头份，50日龄左右肌注1头份，80日龄左右肌注1头份，育肥猪持续阳性的猪场在110日龄左右会选择再肌注1头份。按照推荐的免疫程序和抗体监测水平指导确实到了比较完善的地步，依然有不少猪场受gE阳性的困扰。了解了以上3个问题，伪狂犬病的净化工作或gE转阴工作就需要采取综合措施。高质量的疫苗免疫、高效的生物安全管理、有计划地监测淘汰阳性问题猪只、做好场内的卫生和消毒，绝大多数猪场可以逐步做到伪狂犬病净化[8]。早期斯堪的纳维亚岛屿养殖密度小时，仅仅依靠将有症状猪只淘汰也可以做到区域净化。严重情况下重新建群或者坚决高力度地淘汰阳性种猪也是必要的，我国中长期动物疫病控制规划要求2020年所有种猪场都要做到伪狂犬病净化。伪狂犬病的病原学、流行病学、检测手段、净化成功案例都已经很足备，没有特殊的极端情况甚至像有些专家所言只有变异毒株能控制。我国本轮疫情流行的控制很好地证明了现有控制方案的有效性，双疫情重创下的养殖业者不需要再平添烦恼。
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